已發(fā)展成為一種強(qiáng)大的技術(shù)，它利用光以高時(shí)空精度來調(diào)節(jié)細(xì)胞活動。鑒于線粒體膜電位在細(xì)胞生物能量學(xué)中的關(guān)鍵作用，將光遺傳學(xué)工具靶向線粒體為操控質(zhì)子梯度和糾正線粒體功能障礙提供了一種很有前景的方法。

　　光驅(qū)動的質(zhì)子泵視紫紅質(zhì)（PPR）在自然界中廣泛存在，從古菌到真核真菌都有分布，它能利用光能將質(zhì)子泵過細(xì)胞膜，從而產(chǎn)生質(zhì)子動力勢。在合成生物學(xué)領(lǐng)域，PPR 已成功在非光合微生物中表達(dá)，從而實(shí)現(xiàn)光驅(qū)動的 ATP 合成以及生物化學(xué)品的可持續(xù)生產(chǎn)。

　　然而，線粒體靶向的 PPR 蛋白尚未在哺乳動物體內(nèi)模型中成功應(yīng)用，因?yàn)閷⑦@些蛋白質(zhì)高效遞送至擁擠的線粒體內(nèi)膜中仍是一項(xiàng)重大挑戰(zhàn)。尤其是要在不損害線粒體結(jié)構(gòu)和功能的情況下實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)頗具難度，這是因?yàn)?PPR 蛋白的分子體積龐大，以及線粒體膜通透性本身存kaiyun網(wǎng)頁登錄入口 開云在線在局限性。此外，光遺傳學(xué)質(zhì)子泵通常會產(chǎn)生單向的超極化，這往往會導(dǎo)致過多的活性氧（ROS）積累，從而削弱其治療潛力。

　　在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)出了一種光敏、線粒體靶向的質(zhì)子泵視紫紅質(zhì)（PPR）——mt-EcGAPR，它能夠高效地產(chǎn)生用于 ATP 合成的質(zhì)子梯度，同時(shí)在應(yīng)激期間減少活性氧（ROS）的生成，并降低 DNA 雙鏈斷裂（DSB）的發(fā)生。

　　由于對可見光的透明性，眼睛是將 mt-EcGAPR 非侵入性應(yīng)用于治療線粒體相關(guān)視網(wǎng)膜退行性疾病的理想候選部位。

　　在高眼壓性青光眼小鼠模型，研究團(tuán)隊(duì)證明了環(huán)境光激活 mt-EcGAPR 顯著增加了 ATP 的生成，抑制了活性氧（ROS）的積累，并保護(hù)了視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞（RGC）免受退化。從機(jī)制上來說，mt-EcGAPR 抑制了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）應(yīng)激-ATF6-GSDMD 介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡，從而保護(hù)了視網(wǎng)膜的結(jié)構(gòu)和功能。這種干預(yù)最終使青光眼小鼠的視力得到了改善。

　　總的來說，這項(xiàng)研究確立了 mt-EcGAPR 作為治療青光眼以及可能的其他線粒體功能障礙和生物能量代謝受損相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病的有前景的治療策略。