對(duì)于遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性多發(fā)性神經(jīng)?。ˋTTRv-PN）的患者而言，生活往往是一場被按了快進(jìn)鍵的衰退：從最初的腳麻、刺痛，到逐漸邁不開步子，再到徹底失去獨(dú)立行走的能力，往往只需要幾年時(shí)間。

　　12月25日，國家藥監(jiān)局官網(wǎng)顯示，Eplontersen（依普隆特生鈉）注射液在國內(nèi)獲批上市。這是一款能夠讓這種殘酷的疾病進(jìn)程踩下急剎車的新藥。它的獲批，意味著我們在對(duì)抗這種罕見病時(shí)，手中多了一張能顯著延長患者獨(dú)立生活時(shí)間的底牌。

　　這一疾病的根源，在于體內(nèi)一種叫轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白（TTR）的物質(zhì)發(fā)生了突變，并在神經(jīng)系統(tǒng)中像垃圾一樣不斷沉積。

　　依普隆特生鈉的治療邏輯非常清晰：它不負(fù)責(zé)打掃已經(jīng)堆積的垃圾，而是直接去關(guān)閉產(chǎn)生垃圾的閥門。

　　作為一種反義寡核苷酸藥物，它的作用靶點(diǎn)精準(zhǔn)鎖定在肝臟。通過促進(jìn)TTR信使RNA的降解，它能同時(shí)降低突變型和野生型TTR的合成。這種釜底抽薪的策略，直接切斷了淀粉樣物質(zhì)的來源，從而減緩新的沉積形成[2]。對(duì)于以持續(xù)進(jìn)展為特征的ATTRv-PN來說，這是控制病情的關(guān)鍵一步。

　　這種源頭打擊的效果，在數(shù)據(jù)上得到了直觀的驗(yàn)證。在關(guān)鍵的Ⅲ期NEURO-TTRansform研究中，接受依普隆特生鈉治療的患者，體內(nèi)的TTR水平出現(xiàn)了斷崖式下降。隨訪至第65周時(shí)，治療組的TTR水平平均下降幅度超過80%，而對(duì)照組幾乎沒有變化[3]。

　　更重要的是，這種生化指標(biāo)的下降轉(zhuǎn)化為了實(shí)實(shí)在在的臨床獲益。神經(jīng)功能量表（mNIS+7）顯示，治療組患者的神經(jīng)功能在一年多的時(shí)間里整體保持穩(wěn)定，沒有出現(xiàn)明顯的惡化；相比之下，對(duì)照組的病情則在繼續(xù)下滑。同時(shí)，反映生活質(zhì)量的評(píng)分也在治療組中得到了改善[3]。這意味著，疾病那種不可阻擋的進(jìn)展勢頭，被藥物顯著地放慢了。

　　血清轉(zhuǎn)甲狀腺素濃度、mNIS+7 綜合評(píng)分、Norfolk QoL-DN 總評(píng)分與基線相比的變化

　　當(dāng)然，依普隆特生鈉并不是我們在這一領(lǐng)域的唯一選擇。圍繞轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白（TTR）這一核心靶點(diǎn)，醫(yī)學(xué)界已經(jīng)構(gòu)建起了一個(gè)立體的防御網(wǎng)絡(luò)[1,4]：

　　一類是像依普隆特生鈉這樣的基因沉默治療，通過降低TTR生成來減緩進(jìn)展。這一陣營中還包括早期應(yīng)用過的伊諾特生，以及小干擾RNA藥物如帕替司蘭和伏替司蘭。

　　另一類是TTR穩(wěn)定劑，比如他法米地和阿科拉米地。它們的策略是穩(wěn)住TTR的結(jié)構(gòu)，防止其散架和錯(cuò)誤折疊，雖然不降低蛋白總量，但能減少沉積。

　　此外，更前沿的CRISPR-Cas9基因編輯療法（如NTLA-2001）以及旨在清除已沉積淀粉樣蛋白的抗體治療，也正在臨床研究中積蓄力量。這些藥物在機(jī)制和給藥方式上各有所長，互為補(bǔ)充。

　　雖然療效顯著，但我們必須客觀理性地看待這款新藥。依普隆特生鈉是一種疾病修飾治療，它能延緩惡化，但無法逆轉(zhuǎn)已經(jīng)發(fā)生的神經(jīng)損傷，也不能徹底治愈疾病。它為患者爭取的是更多自主生活的時(shí)間窗口[2]。

　　在安全性方面，研究顯示其總體耐受性較好。常見的不良反應(yīng)主要是注射部位反應(yīng)，以及因機(jī)制導(dǎo)致的維生素A水平下降。因此，治療期間患者通常需要補(bǔ)充維生素A，并關(guān)注相關(guān)癥狀[2]。另外，由于它主要抑制肝臟來源的TTR，對(duì)眼部和中樞神經(jīng)系統(tǒng)局部生成的TTR影響有限，這部分系統(tǒng)的受累仍可能進(jìn)展，是目前的治療盲區(qū)[2]。

　　但無論如何，對(duì)于ATTRv-PN患者來說，能把獨(dú)立行走、自主生活的能力多保留一年，生命的質(zhì)量就截然不同。kaiyun開云kaiyun開云